John Doe raconte l'histoire d'un homme se réveillant sur une île, qui, entièrement nu, se rend compte qu'il a perdu la mémoire. Il part alors à la recherche de son identité et s'aperçoit qu'il possède une culture générale très étendue... Il connaît en réalité tout ce qui est humainement possible de savoir, à l'exception de son passé. Cependant, une mystérieuse organisation le surveille et le manipule...